Generation Scotland：15,035 人的质谱 pQTL 资源

资源定位：补充高丰度血清蛋白，而非替代其他平台

大规模 pQTL 研究多依赖 Olink 或 SomaScan 等预设靶标平台。本文使用液相色谱–串联质谱，偏向测量血清中较高丰度的蛋白及其可观测肽段组合，为跨平台分析提供补充。它并不声称覆盖整个蛋白组，也不意味着质谱对所有蛋白都比抗体或适配体更准确。已接受版本正文

时间要分开记录：论文于 2026-09-09 提前公开，属于 Article in Press；Edinburgh DataShare 记录显示汇总统计在 2026-02-01 已可获取。因此本期是论文发表后的资源核读，不是把既有数据重新标成今天首次发布。数据记录

439 项测量究竟是什么

分析包括 15,035 名同时有遗传资料与血清蛋白测量的 Generation Scotland 参与者。队列具有家庭结构，约 58% 为女性，中位年龄 49 岁，年龄范围 18–99 岁。单细胞数量、每位供者细胞数或 RNA 测序深度不适用于这个资源。

439 项表型由 133 个唯一映射到一个 UniProt 蛋白标识的测量，以及 306 个 protein groups 构成。后者进一步包括 199 个同基因异构体相关分组和 107 个涉及不同蛋白的分组。组内共享肽段使部分测量不能唯一分配给一个蛋白或具体异构体。

同一个基因还可能对应多个不同肽段集合，甚至同时存在唯一映射测量和若干分组测量。因此，不能一方面将 439 项都叫作唯一蛋白，另一方面又只按 gene symbol 去重而丢掉不同测量。用于共定位或 MR 时，至少应保留原始测量名称、蛋白/基因映射以及是否为 group 的标识。正文，Proteomic phenotypes 与 Discussion

从质谱数据到关联表型

测量采用 LC–MS/MS、Scanning SWATH 数据采集和 DIA-NN 分析。文中描述了约 3 分钟梯度、前体层面 1% FDR 与 gene-group 层面的 1% q 值控制，使用池化质控样本进行批内校正，并处理批间差异。分析前对蛋白表型作秩逆正态转换。

这些处理决定效应是在变换后的测量尺度上解释，而非原始血清浓度的绝对单位。蛋白分组歧义、可检测丰度、肽段识别与批次校正仍会影响表型定义，不能把“无需抗体结合”写成“没有任何测量偏差”。Methods，Protein quantification 与 data processing

fastGWA 与 COJO：关联发现和独立信号分开

作者使用 GCTA 1.94.1 的 fastGWA，固定效应包括年龄、性别和 20 个遗传主成分，稀疏 GRM 以 0.05 为截断值处理亲缘相关。Methods 的遗传变异过滤包括 MAF >1%、imputation INFO >0.4；显著性阈值为

P<1.2\times10^{-10},

约对应 $5\times10^{-8}/439$ 的蛋白表型数校正。cis 定义为目标基因 TSS 两侧各 1 Mb，不是所有文章都通用的“基因边界两侧 1 Mb”。多蛋白 group 的靶基因归属又需要额外谨慎。

显著 SNP–表型配对有 199,489 项，398/439 项表型至少有一个显著 pQTL。进一步用 GCTA-COJO、Generation Scotland 自身的基因型 LD 参考及 10 Mb 窗口做条件分析，得到 1,553 个条件独立信号。这些是统计独立关联，不等于已经精细定位出 1,553 个因果变异。

原论文 Figure 1 的四个面板，展示 pQTL 分布、cis/trans 效应与频率，以及 cis 关联强度与 TSS 距离。 — 数据资源**Figure 1 · 独立 pQTL、频率效应与 TSS 距离**
显著 SNP–表型关联数、条件独立信号数和被测表型数是不同计数单位。cis/trans 的 656/543 子集统计不能直接替代全部 1,553 个信号；D 展示 cis 关联强度与各自 TSS 的距离，并不是单个 SERPINA1 位点图。
Richmond et al., Nature Communications (2026), Article in Press, Figure 1, PDF p.3. · CC BY 4.0 · 原图未修改 · 原文图 · 放大

正文在可唯一归属的蛋白子集中报告 1,199 个信号，其中 656 个 cis、543 个 trans。这个子集口径与全部 1,553 个信号不同，不应在资源表中直接把 656+543 写成全部 cis/trans 分解。SERPINA1 区域有 17 个独立信号，对应 140 项蛋白表型的 181 项关联，是多表型 trans 结构值得重点检查的区域。

文中效应大小与频率的关系也来自经过显著性选择的发现集合；不能只凭这种负相关就断言所有蛋白均受某种强度的负选择。Results 与 Methods，GWAS and conditional analysis

跨平台复制：覆盖分母与成功子集要同时看

与本研究可重叠的测量靶标包括 Olink 58 项、SomaScan 75 项、Seer 114 项；其中在本研究达到显著性的分别有 51、69、22 项。另一个计数层面是可用于比较的既有 pQTL 关联：Olink 199 项、SomaScan 275 项、Seer 25 项。

按作者的位点邻近、方向及 LD 匹配规则，复制的关联分别为 46/199（23.1%）、64/275（23.3%）、10/25（40%）。这里的分母不是全部平台蛋白数，也不是本研究的全部 1,553 个信号。原文对部分 LD 匹配指标使用了较宽泛的表述；复现时应以实现和输出为准，不将其自动等同于 LD score regression 中的 LD score。

原论文 Figure 2，A、B、C 分别比较成功复制的质谱 pQTL 与 Seer、SomaScan 和 Olink 的标准化效应。 — 验证**Figure 2 · 跨蛋白测量平台的效应比较**
相关系数 0.94、0.90、0.89 来自成功复制的关联子集，而不是所有 439 项测量，也不是平台间所有蛋白浓度的一致性。需要结合 Table 1 的覆盖范围与可复制分母一起解读。
Richmond et al., Nature Communications (2026), Article in Press, Figure 2, PDF p.4. · CC BY 4.0 · 原图未修改 · 原文图 · 放大

在成功复制的子集内，效应相关分别为 0.94、0.90、0.89。这个条件性结果支持部分遗传效应在平台之间一致，但不能转写成“所有蛋白跨平台相关都超过 0.89”。覆盖范围、测量靶标、检出功效和蛋白分组都可能影响复制比例；本文也没有提供另一批完全相同质谱流程的大规模独立队列复制。Table 1 与 Figure 2，PDF p.4

MR 与共定位：筛选候选机制，而不是确认介导关系

作者对 398 项有 pQTL 的蛋白表型与 79 项结局进行两样本 MR。显著结果要求 IVW $P<1.59\times10^{-6}$ 、至少一种其他方法达到名义显著，以及至少三个 SNP 工具变量；还进行方向性及其他敏感性分析。工具变量并非统一限制为 cis，因此 trans 多效性是解释时的重要问题。

最终 31 项蛋白–结局关联涉及 13 个蛋白和 17 个结局。局部共定位中，15 项满足 PPH4 >0.8，另有 2 项超过 0.6；不能把全部 31 项都说成已获强共定位支持，更不能把 0.6 与 0.8 的证据阈值合并后不加说明。

ABF 共定位支持的是研究区域中两种关联与共享变异假设相容，并不证明蛋白位于 SNP 影响结局的因果路径上。这里也不是自动完成了多因果变异条件化的 coloc-SuSiE 分析。像 SERPINA1 这样的广泛 trans 结构提示，敏感性检验与共定位都不能独自保证工具变量的排除限制成立。本文的措辞应保留为候选或 putative causal associations，而不是确定药物靶点。正文 MR、colocalization 与 Methods

数据获取与使用前必须核对的内容

公开汇总统计位于 Edinburgh DataShare，数据 DOI 为 10.7488/ds/8011，记录中的 summarydata.zip 约 66.42 GB。这并不意味着个体级基因型或临床资料可自由下载；个体数据需要遵守 Generation Scotland 的申请和使用条件。分析代码另有 Zenodo 记录。

本次没有下载并逐列检查整个压缩包，因此尚未核实每个文件的列名、基因组坐标版本、等位基因方向或逐表型有效样本量。开展 SuSiE、共定位或 SMR 前，应先检查实际 README 与统计文件，再匹配基因组版本、effect allele、频率、样本量和祖源相符的 LD 参考。HRC 填补参考的名称不能直接替代坐标版本核验。

资源已按 bulk／血液蛋白 QTL、欧洲祖源与质谱平台收录到数据资源目录。相比单纯多加一条数据库链接，保留测量单位与 group 映射信息更有助于避免后续整合中的错误解释。

阅读范围与来源

依据 2026-09-09 的已接受提前公开 PDF 编写，已阅读正文和核心 Methods，核对 Figure 1–2 及 Table 1，并核验 DataShare 的开放日期、数据入口与文件规模。独立补充数据表和大型汇总统计压缩包未逐项核验，也未重新运行 GWAS、MR 或共定位；不能把这些未完成的工作计入已验证范围。