非线性 PRS：遗传架构与样本量如何决定预测收益

已核对 v1 主文、理论推导、模拟、UKB 结果和作者代码；未取得补充表 S1–S2。

这篇论文讨论一个比“机器学习能否胜过 PRS”更具体的问题：在线性预测器尚未捕获的遗传变异中，有多少信号足够集中、足够强，能由有限样本中的非线性模型稳定学到？作者结合理论、受控模拟和缺血性心脏病预测，比较标准 PRS、elastic net、随机森林与 XGBoost。原文

边际效应不等于机制模型中的主效应

设两个相互独立、满足 Hardy–Weinberg 平衡的 SNP，其等位基因剂量为 $X_1,X_2$，遗传值为

$$G=\alpha_1X_1+\alpha_2X_2+\gamma X_1X_2.$$

加性 GWAS 对第一个 SNP 估计的总体边际斜率为 $\beta_1=\alpha_1+2p_2\gamma$。因此，生物学机制中的交互项可以对统计学加性效应作出贡献。将交互项中心化后，线性模型真正无法表示的是 $\gamma(X_1-2p_1)(X_2-2p_2)$ 这一正交部分。这并不意味着加性 PRS 能解释超过加性遗传方差的变异；它说明的是，统计学加性方差与机制层面的“没有交互”不是同一概念。

模拟真正控制了什么

作者模拟 200 个独立常见 SNP，MAF 均匀分布于 0.1–0.5，设广义遗传力 $H^2=0.5$。交互遗传方差占比 $\lambda_I=V_I/V_G$ 从 0 增至 0.5，交互 SNP 对数取 2、20、199；总样本量为 10,000 或 100,000，按 80%/20% 划分训练和测试，故实际训练量是 8,000 或 80,000。每种表型有 36 个配置，各重复 100 次；二元表型采用患病率目标为 10% 的 liability-threshold 模型。

四种方法使用完全相同的 200 个 SNP。标准 PRS 用训练集边际回归效应加权；elastic net 控制“拥有个体数据”本身的收益；XGBoost 与 elastic net 在训练集内三折交叉验证，随机森林使用袋外验证。Figure 2 显示，交互方差越集中、训练样本越大，XGBoost 越可能取得明显增益；较低交互占比时，线性方法仍很有竞争力。这里没有一个可直接移植到任意真实性状的交互比例阈值。

两列分别是总样本量 10,000 和 100,000，三行是 2、20、199 对交互；横轴为交互遗传方差占比，纵轴为测试集 $R^2$。橙线为 XGBoost，黑线为标准 PRS。灰色水平虚线是广义遗传力，下降点线是加性 SNP 遗传力。作者原图，未重绘；来源与许可见文末。

UKB：约 27 万训练样本下，提升仍依赖比较条件

真实分析包括 336,793 名无亲缘关系的 White British 参与者。训练集为 32,847 名病例与 236,587 名对照，测试集为 8,212 名病例与 59,147 名对照；病例按 Phecode 411 定义。作者仅用训练集进行 REGENIE GWAS，再以 $r^2<0.01$、1 Mb 窗口进行 clumping，在 $P<5\times10^{-8}$ 和 $P<10^{-5}$ 下分别保留 32 和 162 个 SNP，供所有模型共同使用。

Figure 4 衡量相对于年龄、性别及前 10 个遗传主成分基线的增量表现：C+T PRS、elastic net 和 XGBoost 的 Nagelkerke $R^2$、AUROC、AUPRC 与 Brier score 改善接近，区间大幅重叠；随机森林的增益较小。这支持“本研究条件下未见明显优势”，不能据此证明缺血性心脏病没有交互效应，也不能将区间重叠视为模型等效检验。

两列对应两种 SNP 纳入阈值；每行比较四种 PRS 的增量指标。前三项越大越好，Brier score 的差值越负表示概率预测误差下降越多。横线为 bootstrap 95% 区间。这里展示的是相对协变量基线的增量，而非 PRS 单独的绝对 AUROC。

SNP 选择与联合预测器的验证边界

模拟没有真实 LD 或全基因组级噪声变量，实证基线是小规模 C+T SNP 集合，未直接比较 LDpred2、PRS-CS 等方法。固定 SNP 集合有助于隔离建模差异，但可能漏掉边际效应弱、仅靠交互起作用的变异。另一个值得复现时改进的细节是：PRS 本身由独立训练集产生，但最终的 PRS 加协变量 logistic 模型在评估集上重新拟合并评估；这不等价于一个完全冻结的联合预测器在外部队列上的验证。作者 eval.R 可核查这一流程。

与已收录的 AB-PRS 对读很合适：本研究是在固定 SNP 集合上比较重新拟合模型，AB-PRS 则从既有 PRS 出发，筛选其尚未捕获的信号再作增量更新。两者共同关注剩余预测信息，但“与一个既有 PRS 正交”并不必然意味着非加性；尚未充分捕获的加性信号也可能贡献增益。这个区分对研究单细胞分子表型的预测模型尤其有用。

来源与图像署名

• 论文 v1 全文：理论见第 3–6 页；模拟见第 7–14 页；UKB 见第 10–11、15–17 页；局限见第 20 页。论文许可 CC BY 4.0。
• 官方版本元数据：核验 v1、2026-09-03 与作者信息。
• 作者代码与原始图表：固定提交 01f2f33421a754273fe8900cb2d916823830a622；仓库 MIT License，Copyright (c) 2026 JZhu919。两幅图已与 CC BY 4.0 论文对应图实查一致。
• 图像署名：Zhu J, Baousi A, Morris AP, Guo H (2026), medRxiv 10.64898/2026.08.29.26361109, Figures 2 and 4, CC BY 4.0；使用作者公开原始 PNG，未修改图内内容。